Území Skopje je osídleno nejméně od roku 4000 př. n. l., pozůstatky neolitického osídlení byly nalezeny v areálu staré pevnosti Kale, která se tyčí nad moderním centrem města. Původně paionské město Scupi se ve 2. století př. n. l. stalo hlavním městem Dardanie. Před přelomem letopočtů se osady zmocnili Římané a udělali z ní vojenský tábor. Když se v roce 395 n. l. rozdělila Římská říše na východní a západní část, Scupi přešlo pod byzantskou správu z Konstantinopole. Po většinu raného středověku se o město vedly spory mezi Byzancí a Bulharskou říší, jejímž hlavním městem bylo v letech 972–992. Od roku 1282 bylo město součástí Srbského carství a v letech 1346 až 1371 fungovalo jako jeho hlavní město. V roce 1392 byla Skopje dobyta osmanskými Turky, kteří ji nazvali Üsküb. Město zůstalo pod osmanskou nadvládou více než 500 let.
Ve Skopji žije zhruba čtvrtina obyvatel Severní Makedonie, má přibližně 525 000 obyvatel. Město bylo zásadně ovlivněno zemětřesením z 26. července 1963, které zničilo 80 % města.
